一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15参与的铁死亡信号通路的上游主要由两个基因ACSL4和LPCAT3控制。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，将其与辅酶A（CoA）连接，生成AA-CoA和AdA-CoA。接下来，这些分子通过LPCAT3并入溶血lysoPE，转化为PE-AA和PE-AdA，成为铁死亡信号传导中最为关键的磷脂。

那么ALOX15如何选择性地氧化PUFA-PL底物呢？研究表明，PEBP1是一种小支架蛋白，会与ALOX15形成复合物。PEBP1包含多个结合游离AA的位点，并通过这种结合降低可用于氧化的AA水平，从而“消耗”内源性AA，为ALOX15提供酶底物。接着，ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH。在细胞中，过量的OOH-PE产物会导致细胞通过铁死亡被清除。

不过，ALOX15引发的脂质过氧化过程并非顺利，多项研究发现，GPX4能够抑制这种脂质过氧化。GPX4是一种谷胱甘肽（GSH）依赖性的抗氧化剂，是细胞防御脂质过氧化的主要酶，其活性的抑制是铁死亡发生的关键因素。GPX4通过降低膜结合的过氧化磷脂，促进细胞内磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，进而抑制铁死亡。而沉默GPX4会增强ALOX15依赖的脂质过氧化。

铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA的过程大量释放ROS，这在一定程度上影响Fenton反应的发生。ROS是由于氧的不完全还原而生成的，包括超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·）。H2O2与Fe2+反应会生成Fe3+、HO·和OH-，这一过程称为Fenton反应。生成的自由基离子会对细胞内各种成分造成氧化损伤，进一步影响生物膜的功能和结构，引发铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15在铁死亡中的广泛研究不同，ALOX12的作用直到2019年才逐渐被recognized。研究发现，P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS的生成与积累，最终诱导铁死亡。与上一条信号通路不同，P53介导的铁死亡不能被GPX4抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12来进行干预。此外，在P53介导的铁死亡中，同样可以看到ALOX15的活跃身影。研究表明，P53通过激活SAT1上调ALOX15的表达水平，导致ROS的积累，引发脂质过氧化和铁死亡，而SAT1调控ALOX15的分子机制尚待阐明。

三、其他LOXs成员——尚未发现与铁死亡有紧密关联

ALOX5在免疫反应中扮演着关键调节因子的角色，主要催化AA的氧化反应，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），并进一步生成白细胞三烯B4（LTB4），从而促进中性粒细胞的趋化与激活，参与多种炎症性疾病的发生发展。然而，目前对ALOX5与铁死亡间的研究较为有限，主流观点认为ALOX5在催化AA过程中可能产生ROS，ROS的积累也可能间接推动铁死亡的发生。

对于ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三个亚型，相关研究相对较少。其中ALOX12B和ALOXE3主要在上皮细胞中表达，并在角质层脂质膜的合成及皮肤水分流失屏障的建立中发挥重要作用。而关于这几个基因与铁死亡的联系，现阶段尚无明确的研究成果。

综上所述，本期文章详细阐述了LOXs家族中不同亚型的功能，并深入探讨了ALOX12和ALOX15诱导铁死亡的分子机制。有关生物医疗产品的更多信息，请关注南宫28，我们专营基因研究工具，并提供相关过表达产品、靶向特异性基因调控工具等。如有需求，请随时通过南宫28的微信公众号或拨打技术服务热线进行咨询。